Bekämpfung von Malaria durch gezielte Steuerung biologischer Uhren

May 23, 2023

Plasmodium malariae-Protozoon in roten Blutkörperchen im ringförmigen Trophozoitenstadium, Computerillustration [Kateryna Kon/Science Photo Library/Getty Images]

Gesundheitsbehörden warnen, dass Arzneimittelresistenzen die jüngsten Fortschritte im Kampf gegen Malaria, insbesondere in Afrika und Südostasien, zunichtemachen könnten. Nun haben Forscher, die nach anderen Möglichkeiten zur Bekämpfung der von Mücken übertragenen Parasiten suchen, die die Krankheit verursachen, ein potenzielles neues Ziel ins Visier genommen: biologische Uhren.

In einer neuen Studie mit dem Titel „Der intraerythrozytische Zyklus des Parasiten und der zirkadiane Zyklus des Menschen sind während einer Malariainfektion gekoppelt“, die in PNAS veröffentlicht wurde, analysierten Forscher die Genaktivität bei Patienten, die in medizinischen Einrichtungen entlang der Grenze zwischen Thailand und Kambodscha auftauchten und Anzeichen einer Malariainfektion zeigten ihr Blut.

Das Team fand heraus, dass Malariaparasiten ihre molekularen Rhythmen irgendwie mit den internen 24-Stunden-Uhren ihrer Wirte synchronisieren, wobei ihre jeweiligen Gene im Laufe eines Tages im perfekten Gleichschritt zueinander steigen und fallen, wie zwei Pendeluhren mit synchronisierten Schwingungen.

„Bei Infektionen mit dem Malariaparasiten Plasmodium vivax zeigen Patienten alle 48 Stunden rhythmisches Fieber. Diese Fieberzyklen entsprechen der Zeit, die die Parasiten benötigen, um den intraerythrozytischen Zyklus (IEC) zu durchlaufen. Bei anderen Plasmodium-Arten, die entweder Menschen oder Mäuse infizieren, ist der IEC wird wahrscheinlich von einer parasiteneigenen Uhr gesteuert [Rijo-Ferreira et al., Science368 , 746–753 (2020); Smith et al., Wissenschaft368, 754–759 (2020)], was darauf hindeutet, dass intrinsische Uhrmechanismen ein grundlegendes Merkmal von Malariaparasiten sein könnten“, schrieben die Forscher.

„Da die Zykluszeiten von Plasmodium ein Vielfaches von 24 Stunden betragen, können die IECs darüber hinaus mit der/den zirkadianen Uhr(en) des Wirts koordiniert werden. Eine solche Koordination könnte die Synchronisation der Parasitenpopulation im Wirt erklären und eine Angleichung der IEC- und zirkadianen Zyklusphasen ermöglichen.“

„Wir verwendeten eine Ex-vivo-Kultur von Vollblut von Patienten, die mit P. vivax infiziert waren, um die Dynamik des zirkadianen Transkriptoms des Wirts und des IEC-Transkriptoms des Parasiten zu untersuchen. Die Dynamik des Transkriptoms zeigte, dass die Phasen des zirkadianen Zyklus des Wirts und des IEC des Parasiten miteinander korreliert sind.“ Dies zeigt, dass die Zyklen phasengekoppelt sind. In Mausmodellsystemen scheint die Wirt-Parasit-Zykluskopplung einen selektiven Vorteil für den Parasiten zu bieten.

„Das Verständnis, wie Wirts- und Parasitenzyklen beim Menschen gekoppelt sind, könnte daher Antimalariatherapien ermöglichen, die diese Kopplung stören.“

Das Forscherteam der Duke University, der Florida Atlantic University und des Armed Forces Research Institute of Medical Sciences sagt, dass die Ergebnisse den Weg für neue Anti-Malaria-Medikamente ebnen könnten, die die innere Uhr der Malaria aus dem Takt mit ihrem Wirt bringen, im Wesentlichen „Jet-“ den Parasiten hinterherhinken.

„Wir haben einen Grund, uns darum zu kümmern“, sagte der leitende Autor Steve Haase, PhD, Professor für Biologie an der Duke. „Wir sind bei unserer letzten Medikamentenlinie, Artemisinin-basierten Kombinationstherapien, und wir sehen bereits Resistenzen gegen diese in Südostasien. Es macht Sinn, einige neue Ideen zur Malariabekämpfung zu erforschen.“

Im nächsten Schritt versuchen die Forscher herauszufinden, wie genau die Uhren des Parasiten und der Menschen miteinander „kommunizieren“, damit ihre Zyklen übereinstimmen.

„Es muss einige molekulare Signale geben, die sie aneinander weitergeben“, sagte Haase. „Wir wissen nicht, was sie sind, aber wenn wir sie stören können, haben wir vielleicht eine Chance auf eine Intervention.“

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